Tekceleo：不同雾化器来源对喷雾干燥制备的微粉分散性影响研究

本研究旨在探讨新型小颗粒喷雾干燥系统初始设计中，采用不同网状雾化器源制备粉末的气雾化性能。研究人员采用水性辅料增强生长模型配方，通过不同网状雾化器源进行喷雾干燥，并对所得粉末进行以下表征：（一）激光衍射分析；（二）采用新型婴幼儿气喷射干粉吸入器进行气雾化测试；（三）通过婴幼儿鼻喉模型进行气溶胶传输实验，最终由气管过滤器收集。虽然各粉末间差异较小，但医疗级Aerogen Solo（配备定制支架）与Aerogen Pro网状雾化器被确定为主要候选方案，其产生的＜5微米细颗粒分数分别为80.6-77.4%，＜1微米细颗粒分数分别为13.1-16.0%。研究发现在较低喷雾干燥温度下可获得更佳的气雾化性能。通过鼻喉模型测得Aerogen网状雾化器所制粉末的肺部递送效率达42.5-45.8%，该结果与商用喷雾干燥机的既往数据高度吻合。最终研究表明，能够适配不同特性（如孔径尺寸与液体流速）网状雾化器的定制化喷雾干燥机，可为颗粒工程师提供更大灵活性，以生产具有独特特性的高分散性粉末。

一、介绍

喷雾干燥技术为药物粉末制剂的生产提供了一种高效灵活的解决方案。在针对呼吸道给药的干粉气雾剂领域，喷雾干燥能够应用粒子工程学原理制备出高分散性粉末，这些粉末具备可控释放特性，并在某些情况下具有增强的生物活性。目前大多数用于吸入药物粉末生产的喷雾干燥研究主要集中于采用较高气雾剂生成率的系统，其初始液滴尺寸通常≥10微米，最终干燥气动粒径≥3微米，主要适用于成人气雾剂给药。

除了上述制剂，临床上同样需要气动粒径≤3微米的更小颗粒气雾剂。小颗粒气雾剂的优势应用场景包括：婴幼儿雾化给药、全年龄段肺泡区域高效递送，以及实验动物雾化给药。小颗粒气雾剂的形成同样是辅料增强生长递送策略的关键技术要求，该策略首先需要通过小粒径颗粒最小化胸外沉积损失，随后通过肺部吸湿性水分吸收实现气雾剂粒径增大与靶向沉积。小颗粒气雾剂的形成既需要细小初始颗粒，也要求粉末具备高分散性，这两者均可通过应用粒子工程学原理的喷雾干燥技术实现。

Tekceleo喷雾干燥机作为实验室级设备，能够同时制备小尺寸初始颗粒与高分散性粉末。根据经典理论，所有喷雾干燥设备都包含四个基本环节：将液体配方转化为液滴、使液滴与干燥气体混合、形成干燥颗粒、收集干燥粉末。该设备的独特之处在于采用网状雾化器产生初始液滴，并使用圆柱形静电沉淀器收集粉末。与其他液滴生成技术相比，Tekceleo网状雾化器的优势在于能产生预期窄粒径分布的细小初始液滴。尽管效果显著，但网状雾化器的液体流速较低，约为0.3至1.5毫升/分钟。这种相对较低的雾化速率使得粉末产率较其他喷雾干燥系统有所降低。然而，这也使得干燥气流速率与流速得以降低，从而减少湍流、粒子扩散和壁损失，最终提高粉末捕获率与生产效率。

既往研究已成功运用该设备制备出小尺寸初始颗粒，并开发出具有优异分散特性及高效肺部递送潜力的工程化粉末。例如，研究人员通过该设备成功制备出500-800纳米范围的纳米级初始颗粒，且产率高达约70%。研究人员应用粒子工程学原理，开发出由L-亮氨酸和海藻糖组成的高分散性喷雾干燥配方，用于生物治疗药物的递送。使用具有3毫升驱动气体容积的吹入器时，可实现2.5至6.0微米的质量中位气动直径。本研究团队采用该设备制备了具有优异分散特性的小颗粒气雾剂。当所得粉末与高性能干粉吸入器配合使用时，在多种具有挑战性的递送场景中，通过体外模型验证了高效的气雾化与肺部递送效果。应用领域包括经口鼻吸入的成人干粉气雾剂给药、多种无创通气模式下的给药以及儿童与婴幼儿给药。

尽管近期研究已证实高效气雾化与肺部气雾剂递送的可行性，但仍面临诸多挑战，尤其在婴幼儿干粉气雾剂给药领域。婴幼儿干粉气雾剂给药通常需要经鼻腔递送，且质量中位气动直径需小于3微米，根据吸入流速的不同最好控制在2微米以下。婴幼儿的肺容积与潮气量极小，因此气雾剂形成所需的驱动气体容积需控制在10毫升左右。这些条件要求粉末制剂具有极高的分散性，且气雾化装置需具备超高效率。尽管面临这些挑战，研究人员近期报道称，使用喷雾干燥模型辅料增强生长配方与气喷射干粉吸入器，通过体外足月婴儿模型测试，实现了约50%的肺部递送效率。虽然取得成功，但研究人员预期高剂量粉末应用的肺部递送效率进一步提升，需要同时对装置和配方进行改进，这可能超出商用实验室级喷雾干燥机的能力范围。

尽管该设备在本团队工作中取得了成功应用，我们也观察到若干挑战与局限性。例如，收集区域的温度分布可能不理想，部分区域可能出现过高温度或高相对湿度值。正如计算流体力学与实验对比研究中所述，网状雾化器布置会产生高密度液滴锥，其蒸发有限，同时从液滴锥扩散的液滴则蒸发极为迅速。这导致单个液滴干燥速率差异最高可达两个数量级。虽然网状雾化器是该设备的主要优势，但也带来其它潜在缺陷。例如，网状雾化器通常产生双峰粒径分布。研究人员还观察到雾化器在整个生命周期中会出现性能衰退，尽管经常清洗，液体雾化速率仍可能在1.4至0.4毫升/分钟范围内波动，这对粉末质量产生显著影响。研究人员指出，设备制造商对采用的网状设计至少进行过一次变更，这使得优化自先前网状设计的粉末配方难以重现。

为应对该设备及其他商用喷雾干燥系统的潜在局限性，本团队开发了新型小颗粒喷雾干燥平台。该小颗粒喷雾干燥平台将有助于探索现有设备的当前局限，同时测试其他创新设计理念，如改进收集器温度分布和可变液滴-空气接触条件。作为初始步骤，确定不同网状雾化器或不同网状雾化器策略的实施能否产生有益粒子分散特性至关重要。不同网状雾化器源的潜在优势可能包括改善的初始液滴粒径分布。通过采用低成本且易于更换的雾化器，可以更好地控制和跟踪不同批次运行间的雾化器流速。使用新型喷雾干燥系统也可更便捷地进行先验雾化流速测试。不同雾化器源还有助于更好地优化液滴尺寸与雾化速率之比，而不会显著增强网状雾化器射流效应。

本研究旨在探索新型小颗粒喷雾干燥单元初始设计中，采用不同网状雾化器源制备粉末的气雾化性能。考察的网状雾化器源包括易得的商业选项，以及商业采购的网状与压电单元配装定制3D打印支架。雾化液体配方包含模型亲水性药物与辅料，用于形成高分散性辅料增强生长喷雾干燥颗粒。首先通过激光衍射测量评估各雾化器源的液滴粒径分布。在相似喷雾干燥条件下，采用各网状雾化器制备粉末。粉末分散性首先使用配备专业分散器与进样器的激光衍射系统进行分析。随后通过级联撞击评估婴幼儿气喷射干粉吸入器的气雾剂形成性能，再经体外实验测定预估肺部递送效率。同时与商用喷雾干燥机在相似干燥条件下制备的粉末进行对比。通过综合评估各网状雾化器源的优劣及其所得粉末的气雾化性能，为新型小颗粒喷雾干燥系统确立领先的网状雾化器设计方案。

二、材料与方法

01.配方材料

硫酸沙丁胺醇作为模型水溶性药物采购自供应商。甘露醇USP/EP采购自供应商。L-亮氨酸和氯化钠采购自供应商。甲醇和甲酸铵采购自供应商。整个研究过程中均使用新鲜采集的去离子水。

02.小颗粒喷雾干燥机开发

为测试不同的网状雾化器源，研究人员构建了一台定制的小颗粒喷雾干燥机，其设计如图1所示。该小颗粒喷雾干燥机提供50–120°C的入口干燥温度范围，具备控制气流入口相对湿度的能力，干燥气体流速为80–160 L/min，并能通过静电沉淀器高效收集小颗粒气雾剂。干燥的双重过滤压缩空气首先通入湿度控制系统，该系统能将水蒸气含量增加至1–10 g/m³的范围。先前的研究表明，在加热前增加干燥气体的水蒸气含量可能对主要由小初始颗粒组成的粉末的后续性能有益。定制的在线加热器在空气通过高阻力流场匀化器之前提供必要的温升，该匀化器同时也作为最终过滤阶段，随后空气进入主圆柱形干燥室。用于温度监测的热电偶位于干燥室入口和排气管道出口处。

图1. 定制小颗粒喷雾干燥机示意图。

网状雾化器系统由雾化器源（位于干燥室顶部）、蠕动泵、供液储液器（位于干燥室外）、定制供液冷却器和网状雾化器控制器组成。干燥室的高度和直径分别为75.3厘米和16.4厘米，由圆柱形透明丙烯酸管材构成。在此初始定制喷雾干燥机设计中，用于颗粒收集的静电沉淀器也与商用设备的设计相似，高度为32厘米，具有24个锯齿状内电极板和一个用于颗粒收集的外不锈钢圆筒。实验表明，通过接地外圆筒和由高压电源提供的内电极+15 kV直流高压，可以实现高效的颗粒捕获。关于定制小颗粒喷雾干燥机构造和操作的更多细节可参考相关文献。

东莞市富临塑胶原料有限公司是Tekceleo中国独家代理商，为中国客户提供Micronice雾化器、Wavelling压电电机。

03. AS-EEG配方与喷雾干燥条件

使用小颗粒喷雾干燥机，采用不同的网状雾化器源生产了多批喷雾干燥的硫酸沙丁胺醇辅料增强生长粉末，并与商用设备生产的粉末进行了比较。所有情况下均使用相同的供液配方。该AS-EEG配方由AS（模型药物）、甘露醇（吸湿性辅料）和L-亮氨酸（分散增强剂）按质量比30:50:20组成，在去离子水载体中的总固体浓度为0.5% w/v。与近期其他关于喷雾干燥EEG粉末的研究相比，该配方排除了泊洛沙姆188（作为表面活性剂）和乙醇（作为共溶剂）。

小颗粒喷雾干燥机和商用设备采用的基础喷雾干燥条件为：干燥气体流速120 L/min，干燥气体温度为70°C或120°C，干燥气体水蒸气含量约为10 g/m³。在实验室温度24°C下，10 g/m³的水蒸气相当于约46.4%的相对湿度，随后在加热过程中该湿度大幅降低。根据研究人员的发现，最常用的加热温度为70°C；然而，100%水性载体在网状雾化器系统中的喷雾速率更高，需要将干燥温度升高至120°C，以避免粉末收集区出现过高的相对湿度条件。所有运行的供液喷雾体积保持一致（100 mL），且供液溶液经过预冷却并在整个喷雾过程中维持在5–11°C的温度范围内。蠕动泵的循环速率显著高于雾化速率，以降低网状雾化器头中溶液的温度。喷雾干燥过程后，取下收集圆筒，并用硅胶刮刀刮擦圆筒内表面以收集粉末。将粉末收集到铝箔上，然后倒入玻璃瓶。这些玻璃瓶在粉末测试和密封前，松散覆盖并保存在约0%相对湿度和室温的干燥器中五天。

04.网状雾化器源

研究人员选择了四种不同的网状雾化器源用于小颗粒喷雾干燥机（图2）。首先考虑的是Aerogen Solo网状雾化器，因为它能够以低成本生产医用级气雾剂，并且每次喷雾干燥运行都能使用新的网状元件。Aerogen Solo的雾化器储液器不利于快速流动循环，因此将网状元件从商业外壳中取出（图2a），并创建了一个具有最小储液体积的定制外壳。定制网状支架（图3a）使用SolidWorks设计，并使用VeroWhitePlus材料通过3D打印制造（用于70°C操作），或采购自QuickParts Inc并使用Accura®48HTR耐热树脂生产（用于120°C操作）。该支架设计包括一个主体和一个鲁尔锁风格的盖帽。主体顶部有两个塑料接头，用于将液体送入和送出一个最小尺寸的储液器。为确保向网状元件泵送液体时不泄漏，有两个橡胶O型圈从两侧与金属网状元件接触。使用弹簧加载的连接器将网状元件和压电元件连接到控制单元，为网状雾化器供电。

图2. 小颗粒喷雾干燥机采用的各型网状雾化器实物图：(a) 从Aerogen Solo雾化器拆解的网状元件；(b)(c) 配备定制进出液接口的Aerogen Pro雾化器双视角图像；(d)(e) TKO雾化器双视角图像；(f) F135雾化器原厂状态网状元件。

图3. 不同定制雾化器支架的剖面设计示意图：(a) Aerogen Solo专用支架；(b) F-135专用支架。

为了与Aerogen Solo进行比较，同时也考虑了Aerogen Pro网状雾化器。据报道，这两种Aerogen产品在约5毫米直径的网状元件上具有0.2–0.6 mL/min的雾化速率范围。Aerogen Pro雾化器可以适配到小颗粒喷雾干燥机上，但需要一种方法来循环储液器中的溶液。研究人员设计了一个耐压盖，并使用VeroWhitePlus树脂通过3D打印制作原型。该盖帽顶部有两个带螺纹的端口，用于6–32 NPT塑料接头。还设计并铸造了一个定制的硅胶垫圈原型，以方便液体循环（图2b）。使用Aerogen Pro Lab控制单元来操作两种Aerogen网状雾化器，并在小颗粒喷雾干燥机使用期间提供连续雾化。

作为第三种商业选项，考虑了TEKCELEO网状雾化器。网状元件直径为5.5毫米，其固定在一个ABS塑料支架中，该支架外围有一个金属框架，如图2d和e所示。网状元件孔径尺寸为4 µm ± 1，宣称能够产生< 5 µm的液滴。据报道，该雾化器的喷雾速率范围在0.3至1 mL/min之间，具体取决于溶液。该雾化器的控制单元使用12 VDC电源供电，带有一个用于打开/关闭网状雾化器的开关，并具有自动液体检测功能，当储液器为空时关闭设备。该雾化器的液体输入和输出馈线用于配方循环，不需要定制支架。

作为第四种网状雾化器源选项，考虑了F135 STEMINC网状雾化器。金属网状元件直径约为20毫米，据报道能产生< 4 µm的液滴尺寸，且功耗非常低（3–5 VDC）。此外，据报道，该金属网状的雾化速率在0.4至1.25 mL/min之间。制造商提供的该雾化器仅包括金属网状元件、一个附着的压电元件（图2f）和一个控制板。设计了一个3D打印的定制网状支架，与Aerogen Solo网状喷雾头类似（图3b），主要区别在于电源连接是通过JST-PH 2针连接器实现的，而不是Aerogen Solo支架使用的弹簧加载方式。

所有网状雾化器单元均使用相同的蠕动泵系统提供液体配方，该系统具有连续运行模式，液体泵速率约为122.5 mL/min。采用负压进料方法（通过出口管抽取液体，而不是推动），向雾化器源供应液体溶液，并在整个粉末生产过程中实现一致且连续的雾化速率。

05.空气夹套设计

在所使用的网状雾化器中，Aerogen Pro是唯一因保留内置储液罐而使溶液在热干燥环境中停留时间较长的型号，这可能导致溶液温度升高并影响最终粉末性能。为探究溶液循环管路和雾化器暴露于热干燥气体是否对喷雾干燥过程产生影响，研究人员开发了Aerogen Pro空气夹套设计（图4）。该设计将雾化器置于圆柱形套管内并延伸至干燥室中，套管一侧暴露于循环的大气条件下形成空气隔热层，从而避免输送管路和雾化器直接接触热干燥气体。在所有其他设计方案中，雾化器与液体输送管路在整个喷雾干燥过程中均持续暴露于干燥气体温度环境下。

图4. 配备空气夹套设计的小颗粒喷雾干燥机剖面图（深色区域为插入干燥室的夹套结构），其中装有定制盖帽的Aerogen Pro网状雾化器。

06.雾化器性能：喷雾速率评估

采用去离子水、0.5% w/v氯化钠溶液及0.5% w/v AS-EEG配方溶液分别对四种网状雾化器进行喷雾速率测试。通过测量2分钟喷雾周期内的体积变化确定喷雾速率。具体而言，使用与喷雾干燥过程相同的蠕动泵及参数设置，使液体在各雾化器中循环喷雾2分钟。结束后将未雾化液体回流至储液罐，分别使用10mL与1mL规格注射器测量储液罐中液体体积，据此计算雾化液体体积。每种溶液均进行三次重复测试。仅AS-EEG溶液按照粉末生产工艺要求进行预冷却并维持在5°C恒温。

07.雾化器性能：液滴粒径分析

采用马尔文Spraytec激光衍射系统配合RTSizer 5.51软件，在开放模式下进行液滴粒径表征。通过SolidWorks专门设计了3D打印雾化器支架与真空抽吸端口，并使用Creality 3D打印机以聚乳酸材料制作原型。如图5所示，该支架可精确控制激光束与雾化网的垂直间距，以及金属网中心与探测器的水平距离。真空抽吸端口位于激光束临近位置，正对喷雾头以引导气溶胶通过激光检测区确保测量精度。实验设置雾化网位于喷雾头上方10mm处，气溶胶羽流中心距探测器35mm。分别使用去离子水、0.5% w/v氯化钠溶液和0.5% w/v AS-EEG配方溶液，测定各雾化器的液滴体积中位直径（Dv50）以及Dv10（10%液滴直径）与Dv90（90%液滴直径）指标，每组实验重复三次。

图5. 采用马尔文Spraytec激光衍射系统在开放环境下进行液滴粒径测量的实验装置示意图。

08.原始颗粒粒径表征

采用Sympatec系统在0.5巴与4巴两种分散压力下测试粉末分散性及原始颗粒体积粒径。具体使用配备RODOS/M分散器与ASPIROS进样器的Sympatec HELOS模块进行测试。取约3mg喷雾干燥粉末装入玻璃样品瓶，置于进样器后通过RODOS/M分散器在设定压力下（0.5巴或4巴）进行分散。每种粉末在每个分散压力下进行三次重复测试（n=3）。通过Sympatec WINDOX 5.10软件获取粒径分布结果（Dv10、Dv50、Dv90），并按下列公式计算每次测量的粒径分布跨度：

09.粉末气雾化测试

本研究选用一款新型婴幼儿气喷射DPI对所有粉末样品进行一致性气雾化测试。该设备可在模拟婴幼儿短暂吸气周期（约0.4秒）内，通过微量正压驱动气体实现雾化。所有实验均采用研究人员最初报道的D1-single婴幼儿气喷射DPI，其结构包含三个小直径（0.6毫米）进气孔、垂直取向的雾化腔及内径0.89毫米的单根金属毛细管出口。将粉末制剂装入雾化腔后，使用10毫升正压实验室空气驱动设备，通过预校准的自动执行器以1.7升/分钟流速输送空气。从出口毛细管排出的气溶胶先经过渐扩流道，随后进入内径4毫米的短型柔性鼻叉。

10.气动粒径分布测定

采用新一代撞击器测定从婴幼儿气喷射DPI鼻叉排出的各粉末气动粒径分布。参照既往研究方法，将10毫克粉末装入婴幼儿气喷射DPI，通过自动执行器以1.7升/分钟流速输送10毫升空气驱动设备。从雾化腔排出的气溶胶依次通过出口毛细管、渐扩流道及内径4毫米的短型柔性鼻叉。鼻叉置于距离NGI预分离器入口中心约1厘米处，通过定制适配器与NGI连接。鼻叉出口与预分离器入口之间的开放区域作为NGI的补气通道，通过下游真空泵将NGI操作流速维持在45升/分钟。如图6所示，NGI以53°倾角水平放置以确保DPI水平定位。NGI各层级均涂覆有机硅喷雾以减少颗粒反弹和再夹带现象。待NGI以45升/分钟稳定运行后，使用自动执行器触发气喷射DPI三次进行采样。

图6. 新一代撞击器粒径实验装置示意图，包含自动触发装置、流量计、婴幼儿气喷射DPI、患者接口以及带有开放区域的NGI适配器（用于吸入45升/分钟的协流环境空气）。

11.体外气道模型测试

除测定气溶胶粒径特性外，还评估了粉末形成的气溶胶通过早产儿鼻喉模型到达气管过滤器的能力，以此估算肺部递送效率。所选鼻喉气道模型为研究人员开发的早产儿（按6月龄婴儿缩放）模型。该模型基于6月龄婴儿高分辨率CT扫描数据，以婴儿身高为参照缩放到约1500克早产儿尺寸。鼻喉模型包含由柔性硅胶材料构成的前鼻区、中鼻道以及含咽、喉和部分上气管的喉部，末端为装有高效玻璃纤维过滤器的定制小体积过滤器支架（图7）。气喷射DPI连接至末端带短型（约5毫米）柔性鼻叉的渐扩接口。鼻喉模型内表面涂覆硅胶喷雾以防止颗粒反弹和再夹带。

图7. 使用早产儿鼻喉模型进行气溶胶性能测试的实验装置示意图，包含自动触发装置、流量计、婴幼儿气喷射DPI及患者接口。

图8. 采用Aerogen Solo和F135雾化源在70°C干燥温度下制备的粉末，通过HELOS Sympatec系统在两种分散压力下测得的粒径分布平均值[n = 3]：(a) 0.5巴；(b) 4.0巴。

测试肺部递送效率时，向气喷射DPI装入10毫克粉末制剂。将鼻叉插入左鼻孔约5毫米，使用少量润滑剂形成气密密封，同时手动封闭另一侧鼻孔，此法符合婴幼儿复苏技术规范。通过自动执行器（输送空气体积10毫升；流速1.7升/分钟）在模拟婴儿吸气周期内触发设备。每次触发的气溶胶输送时间为0.35秒，处于早产儿典型吸气时间0.4秒范围内。10毫升的输送潮气量结合1500克婴儿模型，得出每公斤体重潮气量为6.67毫升/千克，符合现行通气实践标准，且低于健康新生儿报道值7.5毫升/千克。本研究采用当前版本婴幼儿气喷射DPI作为一致性测试平台，以量化不同粉末的气雾化性能及婴幼儿肺部递送潜力。设备触发与婴儿吸气的同步协调需后续设备升级，通过植入感知婴儿呼吸周期的监测机制（如采用压力或流量传感器）来实现。每个10毫克粉末样品重复进行三次气溶胶输送过程测试。

12.粉末扫描电子显微镜成像

选取三种粉末样品（分别采用F135、Aerogen Solo雾化源及商用喷雾干燥设备制备），使用日立SU-70扫描电子显微镜进行形貌分析。每种粉末制备两个样本：将粉末均匀铺覆于粘附在SEM铝桩上的双面碳胶带，经金铂溅射处理后固定于样品台并置入电镜舱。通过调整孔径、像散补偿与电子束对中优化成像质量，在5 kV加速电压下采集图像。

13.粉末聚焦离子束成像

采用Zeiss Auriga双束电镜系统分析颗粒内部结构。样本前处理流程与SEM制样相同。完成制备后，将样品固定于专用支架并放入FIB样品室。首先在SEM模式下调整孔径、像散与焦距定位目标区域，随后切换至FIB模式：设置样品与电子束工作距离5 mm，相对水平面倾斜54度，采用30 kV加速电压与50 pA离子束流进行剖面刻蚀以最小化结构损伤，最终切换回SEM模式在5 kV下采集剖面图像。

14.药物质量分析方法

装置触发气雾化后，分别回收残留在气喷射DPI、NGI系统（或鼻腔接口）、鼻喉模型及过滤器中的药物，通过适量去离子水溶解后，采用高效液相色谱-荧光检测法进行分析。色谱分离使用Restek Allure PFP丙基色谱柱，以甲醇-甲酸铵缓冲液（20 mM, pH 3.4）按70:30比例组成的流动相以0.4 mL/min流速进行，进样体积10 μL。通过AS-EEG配方含量均匀性测定确定装载药量：将已知质量配方溶解后测定每毫克制剂中AS含量。对各沉积位点药物进行定量分析，并计算药物回收率（回收药物总量与装载剂量百分比）。

设备及接口中沉积药量以标称装载剂量百分比表示。发射剂量计算公式为：装载AS剂量减去设备与接口沉积AS剂量，结果以标称装载剂量百分比表示。NGI层级截留粒径根据美国药典35版（第601章，装置5）规定的45 L/min流速计算方法确定。通过绘制累积药物质量百分比 versus 截留粒径关系图进行线性插值，获得质量中位空气动力学粒径、＜5μm细颗粒分数与＜1μm亚微米细颗粒分数，这些参数均以发射剂量百分比表示。

15.统计学分析

采用单因素方差分析与Tukey HSD检验比较不同雾化源数据差异，使用JMP PRO 16软件进行统计分析，以p值小于0.05作为显著性判定标准。

表1.四种不同网状雾化器（Aerogen Solo、Aerogen Pro、TKO和F135）使用三种不同溶液（去离子水、0.5% NaCl溶液和AS-EEG配方）的喷雾速率特性。

三、结果与讨论

01.雾化器性能与粉末特性

四种网状雾化器对AS-EEG配方的雾化速率无统计学差异，均稳定在0.5–0.7 mL/min的目标范围内。液滴粒径分析显示，Aerogen Pro产生最小雾化液滴（Dv50=3.6μm），而Aerogen Solo产生最大液滴（Dv50=5.0μm）。通过Sympatec系统测试粉末分散性表明，在4 bar分散压力下，多数雾化源制备的粉末Dv50可达0.9μm，接近原始颗粒粒径。

02.气雾化性能与肺部递送效率

在70°C干燥温度下，所有粉末均形成高质量气溶胶，质量中位空气动力学粒径范围为1.6–1.8μm，<5μm细颗粒分数达72.4–82.7%。通过早产儿鼻喉模型测试显示，气管过滤器捕获率（即肺部递送效率）达40.0–45.8%，其中Aerogen Pro表现最佳（45.8%）。当干燥温度升至120°C时，气溶胶粒径普遍增大（MMAD=2.1–2.2μm），肺部递送效率降低约10%。

图9. 通过扫描电子显微镜和聚焦离子束技术获取的颗粒形貌图像，样品来源包括：小颗粒喷雾干燥机（F135（70°C工况）与Aerogen Solo-120雾化源）及商用Buchi B-90系统（Buchi-120工况）。

03.关键影响因素分析

研究证实喷雾干燥参数与粉末性能存在特定关联：

1. 降低干燥速率可提高发射剂量与细颗粒分数

2. 静电收集器区域相对湿度存在最佳范围（AS-EEG配方约为30–40%）

3. 颗粒需充分干燥至溶质质量分数>0.999 w/w

值得注意的是，亚微米颗粒分数与肺部递送效率呈现最强正相关性（R²=0.60），而粉末体积密度与递送效率无显著关联（R²=0.003）。

04.医疗级雾化源比较

Aerogen Solo与Aerogen Pro在性能表现上高度接近：

- Aerogen Solo的<5μm细颗粒分数略优（80.6% vs 77.7%）

- Aerogen Pro的亚微米分数更高（16.0% vs 13.1%）且肺部递送效率更稳定（45.8% vs 42.5%）

从应用角度考虑，Aerogen Solo单件成本较低（约175美元），更适合批量生产时定期更换；Aerogen Pro虽然单价较高（约1000美元），但可能具有更长的使用寿命和更稳定的性能。

05.系统优化方向

当前自制喷雾干燥机的收集效率约60%，低于商用设备（约70%）。未来研究应通过优化干燥温度梯度、进气湿度控制及探索水-乙醇混合溶剂体系，进一步提升粉末性能与生产效率。所有雾化器在使用前均应进行流速预筛选，以确保喷雾干燥工艺的重现性。

本研究证实新型小颗粒喷雾干燥平台配合医疗级网状雾化源，可制备出与商用系统性能相当的高分散性粉末，为个性化制剂开发提供了灵活可靠的技术方案。

四、结论

总之，多种网状雾化源可用于新型小颗粒喷雾干燥机以生产能形成EEG气雾剂的高分散性粉末。在早产儿气道模型中，使用婴幼儿气喷射DPI的肺部递送效率与先前发表及同期使用Buchi B-90喷雾干燥机制备粉末的比较结果非常相似。两个领先的雾化源，即Aerogen Solo和Aerogen Pro网状雾化器，所生产的粉末在使用婴幼儿气喷射DPI进行气雾化时，实现了FPF<5µm > 75%、ED > 70%的装载剂量以及> 42%装载剂量的肺部递送效率。与近期小颗粒喷雾干燥结果一致，通过降低干燥速率（延长干燥时间）并将收集区维持在高相对湿度范围内（对于AS-EEG配方，估计约为30-40%），实现了改善的气雾化和肺部递送性能。未发现气溶胶粒径指标与气管过滤器递送效率之间存在强相关性。为小颗粒喷雾干燥系统确定的未来改进包括提高气溶胶收集器效率和雾化喷雾速率，以及调整输入参数以最大化水基AS-EEG喷雾干燥配方的性能。

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